Patologie

Il bambino nato piccolo per età gestazionale (SGA, small for gestational age)

Negli ultimi due decenni un gran numero di studi si sono concentrati sulle conseguenze nella vita postnatale del ritardo di crescita ad inizio intrauterino e, più in generale, del basso peso alla nascita. Numerose osservazioni epidemiologiche hanno mostrato, in popolazioni ed etnie diverse, che il rischio di sviluppare insulino-resistenza, diabete tipo 2 e malattia coronarica è significativamente superiore nei soggetti nati piccoli.  Inoltre, circa il 10% dei bambini nati piccoli per età gestazionale (SGA) è destinato a rimanere permanentemente al di sotto del terzo centile staturale. In passato tentativi terapeutici con GH a breve termine, a basse dosi e su piccoli numeri di soggetti, avevano dato risultati poco incoraggianti. Recentemente però si è osservato che i bambini SGA possono rispondere alla terapia a lungo termine con ormone della crescita a dosi adeguate, migliorando sensibilmente la loro statura finale. Al contempo tale terapia, oggi peraltro approvata con questa indicazione in tutto il mondo, ha suscitato paure sugli eventuali effetti collaterali a lungo termine in soggetti che sono già a maggior rischio di complicanze metaboliche.

Per cercare di condensare l’enorme mole di dati spesso contraddittori in conclusioni basate quanto più possibile sulla “evidence based medicine”, e per rispondere ai più comuni interrogativi che i Pediatri ed in particolare i Pediatri Endocrinologi si pongono nella gestione del bambino SGA, tutte le società di endocrinologia pediatrica del mondo hanno organizzato nel 2006 una “Consensus Conference” dalla quale sono scaturite delle linee guida sui vari aspetti della gestione del bambino SGA.

Definizione

Il termine piccolo per età gestazionale (small for gestational age, SGA) si usa per definire quei neonati che presentano un peso e/o una lunghezza alla nascita al di sotto di – 2 DS rispetto alle curve di normalità per sesso ed età gestazionale costruite in base ai dati della popolazione di riferimento. Le dimensioni alla nascita sono determinate da due fattori principali: la funzione della placenta e la durata della gestazione. Pertanto tutte le condizioni  che alterano il passaggio transplacentare di nutrienti dalla madre al feto o riducono il tempo di gestazione esiteranno in un basso peso alla nascita.

Crescita

L’85-90 % dei bambini SGA presentano una crescita di recupero che permette loro di raggiungere un normale centile in peso e in altezza già all’età di 2 anni. Tale recupero è massimo nei primi 6-12 mesi di vita. Quelli però che non recuperano un normale centile staturale entro i primi 24 mesi di vita sono destinati a rimanere permanentemente al di sotto del 3° centile ed a costituire gran parte della popolazione pediatrica e adulta con bassa statura. Il rischio relativo di bassa statura all’età di 18 anni tra i bambini SGA che non hanno recuperato la statura nei primi 2 anni di vita è 5.2 per quelli nati piccoli in peso e 7.1 per quelli piccoli in lunghezza. La lunghezza alla nascita è infatti una importante variabile predittiva della statura da adulto insieme alla statura dei genitori. Non si conoscono i meccanismi alla base della mancanza di recupero staturale e, dunque, non esistono ad oggi criteri predittivi affidabili.

Funzionalità ipofisaria

Il deficit di GH, almeno inteso nella accezione classica della definizione, è rarissimo nei soggetti nati SGA. Studi della secrezione spontanea del GH nelle 24 ore, hanno evidenziato lievi anomalie del profilo secretorio circadiano. I bambini SGA avrebbero una più alta frequenza dei picchi secretori, una riduzione dell’ampiezza dei picchi ed elevate concentrazioni basali di GH tra i vari picchi secretori. Questa osservazioni sono però circoscritte e non riproducibili. I bambini SGA presentano livelli di IGF-I e IGFBP-3 nell’ambito della norma sebbene corrispondano in media a – 1 DS della popolazione normale. E’ tuttavia da sottolineare che i bambini SGA presentano una variabilità molto ampia delle concentrazioni di IGF-I,  suggerendo così una eterogeneità dei meccanismi eziopatogenetici del ritardo di crescita. Alcuni polimorfismi del gene dell’IGF-I sono stati associati al basso peso alla nascita e al ritardo di crescita postnatale. Tuttavia, oggi, l’utilità diagnostica dell’analisi genetica è limitata.
La programmazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene è stata suggerita da studi su modelli animali, nei quali la malnutrizione intrauterina o la somministrazione di glucocorticoidi alla madre sono capaci di modificare permanentemente la funzione surrenalica. Noi abbiamo osservato che i bambini SGA con maggiori concentrazioni basali di cortisolo presentano una minore crescita di recupero nei primi mesi di vita postnatale.

Una parte di bambini SGA, in particolare le bambine, tendono ad anticipare l’inizio della pubertà e a progredire più rapidamente attraverso le varie tappe di maturazione. Questa pubertà anticipata con accelerazione dello sviluppo e, dunque, anche della maturazione ossea, contribuisce a ridurre la statura definitiva.

Metabolismo

Mentre l’associazione tra basso peso alla nascita e conseguenze metaboliche e cardiovascolari in età adulta è ben documentata, molto meno evidente è il rischio di alterazioni metaboliche in età pediatrica. Sebbene molti studi suggeriscano una ridotta sensibilità all’insulina già in bambini prepuberi, pochi studi longitudinali caso-controllo sono stati effettuati fino ad oggi. Quello che è certo è che i soggetti SGA non hanno fino alla pubertà un maggior rischio di intolleranza glucidica, diabete tipo 2, ipertensione arteriosa, dislipidemia e sindrome metabolica, se confrontati con  bambini con peso alla nascita normale.

I soggetti SGA presentano una riduzione della massa magra ed un aumento dell’adiposità centrale, quadro che si associa ad un rischio più elevato di malattia metabolica e coronarica. Recentemente, un andamento auxologico caratterizzato da scarso accescimento ponderale nei primi due anni di vita, seguito da rapido incremento ponderale e di BMI durante l’infanzia è stato messo in relazione con il rischio di obesità, diabete tipo 2 e malattia coronarica nell’adulto.

Follow-up auxologico

La recente “consensus conference” dei rappresentanti di tutte le società di endocrinologia pediatrica raccomanda di misurare peso, lunghezza e circonferenza cranica dei bambini SGA ogni 3 mesi nel primo anno di vita, e ogni 6 mesi successivamente. Questo permetterebbe di identificare precocemente i bambini senza crescita di recupero nei primi 6-12 mesi di vita e quelli con bassa statura dopo i primi 2 anni. Una volta identificati, questi soggetti dovrebbero essere sottoposti alle indagini volte ad escludere eventuali altre cause di ritardo di crescita postnatale (celiachia, ipotiroidismo, alterazioni cromosomiche, deficit di GH, ecc.).

La terapia con GH

L’obiettivo iniziale della terapia con GH è quello di accelerare la velocità di crescita dei bambini SGA consentendo loro una crescita di recupero. L’obiettivo finale è quello di normalizzare la statura finale. I trial terapeutici hanno dimostrato che la terapia a breve termine con GH induce una accelerazione della velocità di crescita, e, a lungo termine, un incremento della stature finale.
Gli studi a lungo termine hanno mostrato che l’incremento medio della statura finale è di circa 1 DS (approssimativamente 7-8 cm) rispetto ai bambini non trattati. I fattori prognostici per una buona risposta alla terapia sono l’alta statura genetica, l’inizio precoce della terapia, la durata del trattamento, secondo alcuni la dose utilizzata.
La risposta individuale alla terapia è molto variabile e numerose le variabili coinvolte. E’ stato per esempio osservato che quando la terapia è iniziata almeno 2 anni prima dell’inizio della pubertà la statura finale aumenta in media di 1.7 DS corrispondenti a circa 12 cm. Mentre se la terapia viene iniziata più tardi, l’incremento staturale medio è di 0.9 DS corrispondenti a circa 6 cm.
Tutti i bambini SGA con bassa statura, anche quelli con età inferiore ai 2 anni ma con grave ritardo staturale (≤ – 2.5 DS) dovrebbero essere inviati al Pediatra Endocrinologo per una accurata valutazione diagnostica ed un corretto approccio terapeutico. La decisione terapeutica dovrebbe essere preceduta dall’esclusione di tutte le cause più comuni di bassa statura.

L’uso terapeutico del GH nei bambini SGA con bassa statura è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) nel 2001 e dalla European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) nel 2003. Come riportato in Tabella i criteri di eleggibilità per la terapia sono leggermente diversi tra FDA ed EMEA.

Tabella 3. Criteri per l’impiego del GH nei bambini SGA secondo la FDA (Food and Drug Administration) e l’EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products)

 


FDA

EMEA

Età di inizio (anni)2 4

> Statura

Non definita ≤-2.5 DS Velocità di crescita Non definita

< 0 DS

Confronto con la statura genetica Non definito Statura oltre 1 DS al di sotto della statura genetica Dose (μg/Kg/die) 70 35

La terapia è tanto più efficace quanto prima venga intrapresa e secondo i criteri della FDA il trattamento può essere cominciato già all’età di 2 anni. Secondo i criteri più restrittivi dell’EMEA, la terapia può essere proposta quando, all’età di 4 anni, il bambino SGA presenti una statura ≤-2.5 DS e la velocità di crescita sia inferiore al 50° centile.  Anche la dose raccomandata è diversa tra le due Agenzie: 70 μg/Kg/die per la FDA e 35 μg/Kg/die per l’EMEA.

Il parere della recente Consensus Conference è che anche i bambini SGA con età compresa tra 2  e 4 anni ma con ritardo staturale grave (≤ -2.5 DS) possano essere eleggibili per la terapia con GH. La terapia dovrebbe essere sospesa in adolescenza quando la velocità di crescita scende al di sotto dei 2 cm/anno.

Follow-up metabolico

Per quanto riguarda il “follow-up” metabolico, come nella popolazione generale l’obesità, la predisposizione genetica, la sedentarietà, l’etnia, il rapido incremento ponderale sono ritenuti tutti fattori di rischio metabolico e cardiovascolare a lungo termine. Tuttavia mancando l’evidenza di un rischio metabolico significativo in età pediatrica, non si ritiene giustificata la valutazione metabolica di routine nei nati SGA. La gestione dei soggetti SGA obesi non dovrebbe essere dissimile da quella degli altri bambini obesi e dovrebbe perciò basarsi su interventi dietetici e sullo stile di vita.

Prof. Stefano Cianfarani
Centro di Endocrinologia Pediatrica ‘Rina Balducci’
Dipartimento di Sanità Pubblica e Biologia Cellulare
Università degli Studi di Roma Tor Vergata – ROMA


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